Sulla riva sinistra del Tevere, circondata da dolci colline, sorge una delle più interessanti città d'arte dell'Umbria. Con i suoi 40.000 abitanti, Città di Castello è oggi il centro più importante dell'Alta Valle del Tevere, ma deve fama e prestigio soprattutto al periodo rinascimentale, quando l'antica Tifernum Tiberinum conobbe una straordinaria fioritura artistica. La città usciva dall'età comunale e da secoli di lotte per il predominio: contesa fra Firenze, Perugia e lo Stato della Chiesa, fra Guelfi e Ghibellini, quindi affidata al controllo di Braccio Fortebraccio da Montone, raggiunse infine stabilità politica e sviluppo grazie all'ascesa della famiglia Vitelli, che mantenne la signoria fino all'inizio del Cinquecento. I meriti di Paolo e Vitellozzo Vitelli, più che politici, furono artistici. Grazie al loro mecenatismo alcuni dei più importanti artisti italiani vennero chiamati a lavorare ai principali edifici cittadini. Raffaello, Luca Signorelli, Giorgio Vasari, Parmigianino, Gentile da Fabriano, Rosso Fiorentino e Domenico Ghirlandaio sono i protagonisti di questa stagione, che trasformerà la città in uno scrigno d'arte abbellito da edifici in stile fiorentino. Negli stessi anni, lo sviluppo economico e i progressi nelle “arti liberali” portarono alla diffusione della stampa: gli Statuti di Città di Castello, del 1538, furono il primo testo stampato in Umbria. Nel centro cittadino si respira tuttora l'atmosfera di quegli anni, anche grazie a un ricco carnet di manifestazioni che ne ripetono i fasti. Dal Festival delle Nazioni (appuntamento internazionale di musica da camera) alle sagre enogastronomiche; dalle mostre mercato (libri antichi, mobili in stile, tartufi, cavalli) alle gare di canoa sul Tevere. L'itinerario a piedi si snoda entro le mura cinquecentesche della città, ma le suggestioni artistiche spaziano fra Rinascimento e arte contemporanea. Infatti non si può lasciare questo luogo senza essersi confrontati con le opere di Alberto Burri, nativo di Città di Castello e protagonista assoluto dell'arte informale novecentesca. Entrando nel borgo da sud si percorre via della Cannoniera e si incontra subito il Palazzo Vitelli, sede di una celebre Pinacoteca Comunale che, per dimensioni e pregio, farebbe invidia a qualsiasi città. Nelle 26 sale della collezione permanente si ammirano opere di Raffaello, Signorelli, Ghirlandaio, Andrea Della Robbia, Lorenzo Ghiberti, Antonio Vivarini, Raffaellino del Colle, Pomarancio. Da via Cannoniera, con una breve deviazione, si tocca Piazza San Giovanni in Campo dove svetta la sagoma massiccia e austera della chiesa di San Domenico. Non è solo la facciata incompiuta a destare vaghi timori. Anche l'interno del tempio eretto dai Domenicani all'inizio del Quattrocento conferma il clima severo: una possente volta a capriate copre l'unica vastissima navata. Interessanti gli affreschi e il coro del presbiterio, mentre l'altare ha perso purtroppo la meravigliosa tela della Crocifissione dipinta da Raffaello (oggi alla National Gallery di Londra). Usciti su via Marconi ci si dirige verso il Duomo, caratterizzato da una facciata barocca, incompiuta nella parte superiore. Il campanile testimonia l'originale impianto romanico della chiesa. L'influsso degli artisti toscani è evidente all'interno, progettato secondo i classici principi dell'architettura rinascimentale. In Piazza Gabriotti sorge anche il prestigioso Palazzo dei Priori, con il tipico prospetto bugnato ornato da bifore, nello stile di Palazzo Vecchio a Firenze. Molto più in alto svetta la Torre Civica, simbolo del potere comunale. Vale la pena di visitarla fino alla cima, anche per godere di un panorama spettacolare su gran parte della vallata. Scenari da basso Medioevo si incontrano anche sul breve Corso Cavour, che mette in comunicazione con Piazza Matteotti e con il Palazzo del Podestà. Quest'ultimo presenta due facciate raffinate: quella che guarda al corso, in particolare, conserva lo stile trecentesco, con volte ogivali, lunette e fregi in pietra al piano terra, e una splendida sequenza di bifore al piano nobile. Si svolta a destra in corso Vittorio Emanuele, cuore pulsante della vita serale. Costeggiando alcuni eleganti palazzi nobiliari si raggiunge Piazzetta Raffaello Sanzio con la chiesa di San Francesco, la più antica della città. L'impianto gotico ha subito varie modifiche, ma all'interno si ammirano una copia dello Sposalizio della Vergine di Raffaello, attualmente esposto alla Pinacoteca Brera di Milano, la sala capitolare e la pregevole Cappella Vitelli, progettata da Giorgio Vasari. Seguendo via Albizzini si giunge infine un Piazza Garibaldi, dominata dal Palazzo Vitelli a Sant'Egidio. La reggia di Paolo II Vitelli fu costruita attorno alla metà del Cinquecento, forse su disegno dello stesso Vasari. Il superbo complesso architettonico si è mantenuto intatto, come pure gli splendidi affreschi che decorano il piano nobile, opera di due pittori manieristi: Prospero Fontana e il Pomarancio. La facciata posteriore si apre sui resti di uno stupendo giardino all'italiana e sulla bella Palazzina Vitelli. 
Nella stessa piazza sorge Palazzo Albizzini, altro eccellente esempio dell'architettura rinascimentale, che ospita parte della Collezione Burri donata dall'artista a Città di Castello. Le 130 opere realizzate fra il 1948 e il 1989 comprendono Catrami, Muffe, Gobbi, Sacchi, Legni, Ferri, Combustioni, oltre ai bozzetti realizzati per allestimenti teatrali. Il percorso attraverso la Collezione Burri si completa negli spazi ristrutturati degli Ex Seccatoi del tabacco, situati in periferia. In questa vasta area espositiva (7.500mq) trovano posto gli ultimi cicli pittorici di Burri (Il Viaggio, Orsanmichele, Sestante, Rosso e Nero, Annottarsi, ecc.) e alcune sculture monumentali, collocate nel prato antistante l'edificio.